补体系统作为一个全新的“靶点家族”，国际性的研发进展进行的如火如荼，一个新靶点从科学家的认知到能成为我们手中的治疗药物，道路漫长。
科学家的认知是研发的起手式
药物新靶点的最大来源之一就是相关文献，在我们以往的文章中有很多关于药物“前世今生”的介绍性文字，而这类文章通常会有最早的一批科学家最早揭示新的分子通路、基因或蛋白的新功能。
比如我们之前发的这篇：C5a干货汇总：从补体系统到临床应用
获得年第19届诺贝尔奖的比利时免疫学家、微生物学家朱尔·博尔代对补体的研究研究始于年。
而在发现之外，更多有价值的文献在于分析目标组织中的RNA和/或蛋白表达，经过强大的数据整合和通路分析后，提供更多的潜在的靶点信息。
上面这句非常学术的话对应到补体系统，就是：补体作为机体天然免疫中的重要成分，当参与防卫时，会迅速产生大量的补体前体蛋白来响应和检测威胁，对消除外来抗原的侵害，维护机体内环境的平衡具有重要作用。
到这还形成不了靶点，因为补体的作用看起来是正面的且积极的。
但是补体的过度激活则可诱导炎症反应并影响凝血及纤溶系统，而后引起病理性损伤。
上面这句话是补体靶点成立的基础。
补体家族如何推进自己的研发之路
参与补体经典激活途径的成分包括C1-C9。截止到目前，罕见病从补体抑制剂药物获益最大，主要是由于一些罕见病补体相关的发病机制明确和特异。
最早获批应用的补体药物始于年3月，Soliris获批上市。Soliris是一种首创的补体抑制剂，通过抑制补体级联反应终端部分的C5蛋白发挥作用。补体级联反应是免疫系统的一部分，其不受控激活在严重的罕见病和超级罕见病中发挥了重要作用，包括：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）、抗乙酰胆碱受体（AchR）抗体阳性的重症肌无力（MG）、NMOSD。
年7月4日，继美国及日本批准后，欧盟委员会宣布批准美国Alexion的长效C5补体抑制剂ULTOMIRIS?（ravulizumab）用于阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的治疗。目前上市的两款C5靶点的药物均出自美国Alexion。
今年年初，Apellis制药公司宣布补体C3抑制剂pegcetacoplan(APL-2)一项治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH）的III期PEGASUS研究获得阳性结果。受此消息刺激，Apellis股价收盘时涨幅近30%。
而年，RaPharmaceuticals宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予zilucoplan治疗重症肌无力（gMG）的孤儿药资格（ODD）。zilucoplan是一种自我给药的大环肽类补体C5新型抑制剂，目前正被开发用于治疗全身型重症肌无力（gMG）以及其他罕见的、基于组织的补体介导疾病。重症肌无力（MG）是一种慢性自身免疫性神经肌肉疾病，其特点是骨骼肌无力和疲劳。仅在美国，MG就影响约6万人。
而新冠肺炎的全球爆发，让我们看到了补体系统治疗的更大潜力，上述补体研发管线纷纷针对新冠肺炎进行了新的布局:
IFRX在海外最先开启补体系统针对新冠肺炎的治疗之路，随后，补体系统家族内4个靶点C5a、C3、C5和C5aR均展开了针对新冠肺炎的相关研究。
有一些疾病，虽然与补体相关，但是发病机制比较复杂和多样性。我们还需要回到补体系统最基础的治病基理上面。
在我们对C5a的介绍里有一句很重要但却容易被忽视的话：
在补体系统中，C5a因子是急性感染、组织损伤炎症早期出现的最强因子，被公认为是广谱炎性放大器。
因为在慢性炎症与急性炎症的相关疾病中，C5a都有机会作为靶点进行研发应用。
阻断C5a在慢性炎性疾病中发挥各种潜在的有益作用，之前的适应症化脓性汗腺炎、ANCA相关性血管炎（AAV），C5a对这种疾病的促进疾病的作用已经在科学文献中得到了充分证实，这里的“促进”指的就是“促炎”，而抗C5a就是抗击危及生命的炎症因子C5a的“促炎”作用。
在急性炎症反应中，C5a也同样具有重要的参与者地位，被视为中枢加速器或炎症的“助推器”。当C5a与其嗜中性粒细胞上的受体结合时，它们被强烈激活并移动到损伤或感染源（这被称为趋化性），产生氧自由基和活化酶，这两者都被认为是细胞和组织损伤的主要贡献者的主机。这个核心功能使得C5a成为强有力的武器，当强烈激活时，它能够促进自身损伤，最终导致器官功能障碍和失败。
后疫情时代研发的方向
后疫情时代，C5a因子在急慢性炎症类疾病方面仍然有非常大的研发空间，特别是针对急性呼吸窘迫综合征（ARDS），ARDS是新冠肺炎致死的重大原因之一，但ARDS的病因却不止新冠病毒一个，而引发ARDS有一个不可忽视的关键环节：炎症因子风暴（也称为细胞因子风暴）。
我们之前的文章：病毒与免疫系统之间的战争，缘何引出C5a?中介绍过新冠肺炎的致命链条：
病毒感染---补体过度激活---炎症因子风暴---急性呼吸窘迫综合征---多器官功能障碍综合征
炎症因子风暴在病毒导致的ARDS中具有重要作用。这些病毒感染后机体免疫系统的应答，本意是要将病毒清除，结果却被病毒诱发产生了失控的过激反应，免疫调控网络失衡、负反馈的缺失和正反馈的不断自我放大，使得多种炎症因子异常升高，最终导致单或多器官损伤、功能衰竭而致死。
在目前临床上在对于治疗炎症因子风暴的治疗上并没有特异性治疗手段，多采用给予抗感染药物、糖皮质激素辅助等非特异性联合治疗措施。然而在了临床上治疗最多而且有效的方式。糖皮质激素非特异性地抑制ARDS的炎症反应。但使用激素的副作用较大，长期使用时副作用更加明显，例如长期使用糖皮质激素容易引起二重感染、糖尿病、骨质疏松、高血压和骨坏死等副作用。
补体系统中找寻靶点，是治疗炎症因子风暴的一个重要方向。不仅是针对新冠肺炎，补体过度激活导致剧烈炎症反应的主要效应分子，也是感染、损伤急救药的理想靶点。同时，补体系统的异常也与感染、自身免疫系统疾病、肿瘤等多种疾病密切相关。
更多补体系统靶点扩展阅读
希望此文能帮助读们扩展研发视野，疫情后时代，C5a及相关补体系统的研发路径将得到更大的扩展，而不是止步于前。
预览时标签不可点