作者：alpharesearcher
InflaRx宣布其C5a单克隆抗体IFX-1治疗化脓性汗腺炎的SHINEPhaseIIb临床实验未达到主要终点。公司股价应声暴跌91%。
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InflaRx（Nasdaq:IFRX）于德国当地时间6月5日，宣布其C5a单克隆抗体IFX-1用于治疗化脓性汗腺炎(Hidradenitissuppurativa，HS)SHINEPhaseIIb临床实验未达到主要终点。
SHINEPhaseIIb是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，共在9个国家超过40个site招募了个病人，考察IFX-1用于治疗中度至重度化脓性汗腺炎的安全性和有有效性。其IFX-1剂量组化脓性汗腺炎的临床反应（HiSCR）最高的为51.5%，而安慰剂组HiSCR也达到了47.1%，不具有统计学意义，未达到临床主要终点。
图1.用药组和剂量组HiSCR比较
资本市场对此反应强烈，当日暴跌91%，次日小幅回调。
图2.IFRXstock
生物制药小编专栏作者Jone点评说，作为非疼痛类的适应症，安慰剂组如此高的反应，确实有些意外。
关于InflaRx
InflaRx是一家临床阶段的biotech公司，其主要研发补体系统类相关药物，IFX-1是C5a单克隆抗体的first-in-class药物，是其核心资产。
InflaRx最初为国内熟悉是因为舒泰神的全资子公司舒泰神香港于年7月，用万欧元认购了其15.99%的股权，年InflaRx公司在美国纳斯达克市场IPO上市后，舒泰神香港的持股比例调整为9.2%，为InflaRx公司持股比例最大的股东。
目前InflaRx的市值不足6亿人民币，而仅仅在不久前其最高市值逼近亿人民币。临床阶段的biotech真是游走在天堂和地狱之间。
从现阶段的价值而言，舒泰神这笔投资目前浮亏不少。
此外，年舒泰神的BDB-单克隆抗体，已获批进入临床，用于治疗中度至重度脓性汗腺炎，其靶点同样为C5a，公开资料显示其与IFX-1为同一产品。
不知道IFX-1在这个适应症中的失败，舒泰神会如何处理其BDB-的临床试验。
关于化脓性汗腺炎
化脓性汗腺炎（hidradenitissuppurativa，HS）是一种累及毛囊皮脂腺单位（folliculopilosebaceousunit，FPSU）的慢性、疼痛性毛囊闭塞性疾病，主要累及间擦部位，例如腋下、腹股沟、肛周、会阴、生殖器和乳房下皮肤。临床病程差异很大，轻重不一，病情相对轻者的特点为反复出现丘疹、脓疱和少量炎性结节，而重度病例则出现深部波动性脓肿、引流窦道和重度绳状瘢痕。
HS发病机制不明确，根据病情严重程度，采取抗菌药物、激素、局部切除、放疗等综合治疗手段。目前，生物制品中仅阿达木单抗（Adalimumab）被批准作为用于中度至重度化脓性汗腺炎治疗。但是大约有50%的中度至重度化脓性汗腺病人，并不对阿达木单抗有响应。美国和欧洲皆有超过20万的中重度化脓性汗腺炎患者，具有较大的临床未满足需求。
C5a和IFX-1依然值得看好
随着基础研究对补体系统的越发深入，越来越多的针对补体系统的药物走向了临床和市场。目前，已有两款C5单克隆抗体上市，分别为Ravulizumab和Eculizumab用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等适应证。
补体系统是先天免疫系统中非常重要的一部分，其调控主要有三个途径，经典途径，替代途径和凝集素途径。
它的主要作用是识别并清除外来病原体,凋亡细胞和细胞碎片。补体系统对于消除外来抗原的侵害，维护机体内环境的平衡具有重要作用；但是补体的过度激活则可诱导炎症反应并影响凝血及纤溶系统，可引起病理性损伤。
图3.补体系统
参与补体经典激活途径的成分包括C1-C9。按其在激活过程中的作用，人为地分成三组，即识别单位（C1q、C1r、C1s）、活化单位（C4、C2、C3）和膜攻击单位（C5-C9），分别在激活的不同阶段即识别阶段、活化阶段和膜功击阶段中发挥作用。C5转化酶裂解C5产生出C5a和C5b两个片段。Eculizumab针对补体蛋白C5为靶点，抑制C5分解形成C5b-C9下游蛋白复合物，从而阻碍膜进攻复合物的形成，抑制攻击细胞膜，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）以及非典型溶血性尿毒（aHUS）。
C5a是由74氨基酸组成的蛋白，为C5裂解的产物之一，其被认为是许多急性和慢性炎症过程中的关键参与者。在急性炎症反应中，C5a扮演着炎症放大和加速的功能。可以促进多种细胞产生诸如IL-6、IL-8、IL-17以及TNFa等炎症因子。另外当C5a与其嗜中性粒细胞上的受体结合时，产生氧自由基和活化酶，造成细胞和组织损伤，当其强烈激活时，会导致器官功能障碍和衰竭。
图4.C5a与急性炎症
在慢性炎症中，C5a被认为是一种破坏T细胞反应平衡的一种因子，是治疗自身免疫性疾病和慢性炎症的潜在靶点。
图5.C5a与慢性炎症
虽然IFX-1在中重度化脓性汗腺炎的适应症中失败了，但是基于C5a的机制，在其他急性和慢性炎症的适应证中仍然具有许多可能。
First-in-class的药物，不可避免的需要扮演试错的角色，风险与收益成正比。目前IFX-1还有ANCA相关性血管炎（AAV）以及坏疽性脓皮病(PG)这两种炎症相关罕见病在临床2期（图六）。根据InflaRx年年报显示，其账面上依然有万欧左右的现金及等价物，应该能够满足一个病例数小的罕见病临床试验。
图6.IFX-1和IFX-2进展和适应症
小结
未有产品上市的小型临床阶段的biotech公司的成败常常取决于一个临床试验的结果，尤其是做first-in-class的公司，风险尤为大，成则得到升天，败则掉入无限深渊中。
随着香港开放未盈利的生物技术公司在主板上市，以及内地未来开放未盈利科创企业上市，这样的事情会越来越司空见惯。
参考文献：
1.RicklinD,LambrisJD.Complementinimmuneandinflammatorydisorders:therapeuticinterventions[J].TheJournalofImmunology,,(8):-.
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