（第一部分）
摘要:
数年来大量的研究证明，内源性大麻素系统(ECS)是一种重要的、多方面的动态平衡调节器，它影响着全身多个不同的生理过程。内源性大麻素系统(ECS)的成员，内源性大麻素(ECBs，如anandamide)，ECB反应受体(如CB1，CB2)，以及参与配体代谢的复合酶和转运体，在包括皮肤的多个组织中均有表达。尽管目前关于ECS的研究最为充分的发现，是ECS的功能与中枢神经系统和免疫过程有关，但在过去20年的实验研究已经明确地证实，皮肤大麻素(“c[ut]annabinoid”)的信号与维持皮肤的动态平衡、屏障的形成和再生密切相关，皮肤大麻素信号失调与几种高发性疾病和紊乱有关，如特应性皮炎、牛皮癣、硬皮病、痤疮、头发生长和色素沉着紊乱、角蛋白疾病、各种角蛋白疾病和其他疾病，如特应性皮炎、牛皮癣、硬皮病、痤疮、毛发生长和色素沉着障碍、角蛋白疾病等。目前的综述旨在对现有的与皮肤相关的内源性和植物性大麻素文献进行综述，文中重点突出了对未来转化潜力的推测，同时强调了未来较有希望的研究方向以及目前存在的挑战。
Keywords:acne;atopicdermatitis;cannabinoid;fibrosis;hairgrowth;inflammation;itch;psoriasis;skin;tumor;woundhealing
1.概述
1.1.障碍与超越：皮肤(病理)生理学的新方面
皮肤是具有多重作用的重要器官，除了作为抵御各种环境挑战的复杂屏障[1-3]外，它还是一个活跃的神经内分泌免疫器官，能够产生多种激素，在体温调节中也发挥着重要的作用，并参与检测各种环境信号，以及它们向神经和免疫系统的翻译/传递[3-5]等。事实上，最近已经在不同的体表系统非神经细胞中证实皮肤还具有嗅觉[6，7]、感光[8，9]和味觉受体[10-12]等功能性表达。?皮肤提供的复杂保护基于微妙的屏障系统，包括皮肤的物理化学、免疫学和微生物屏障。这种复杂屏障的形成需要积极和严格调控的合作，因此需要多种不同类型细胞的沟通，包括大量的“专业”免疫细胞(例如朗格汉斯细胞、树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞、各种T细胞群)和其他类型的细胞等(例如角质形成细胞、成纤维细胞、黑素细胞、皮脂腺细胞、脂肪细胞)[1-3，13-18]。此外，人皮肤细胞能表达各种各样的病原体和危险相关分子模式识别受体，并能够产生抗菌肽和脂质，以及促炎和抗炎细胞因子和趋化因子，通过这些细胞因子可以启动和调节局部免疫反应[1，2，4，16-25]。显然，这些相互作用受到多种信号系统的严格控制，目前的综述主要集中在这一多重信号系统的交叉点上，即皮肤大麻素(“c[ut]annabinoid”)系统。1.2.?(内源性o)大麻素信号及其最重要的相互作用
内源性大麻素系统(ECS)是一个复杂的、进化上保守的相对稳定的信号网络。它包括内源性配体(内源性大麻素[ECB]，例如阿南达[AEA])、ECB反应受体(例如CB1和CB2大麻素受体)，以及复合酶和转运体。这些分子参与合成(例如，N-酰基磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D[NAPE-PLD]、二酰甘油脂肪酶[DAGL]-α和-β，非受体22型蛋白酪氨酸磷酸酶[PTPN22])、细胞摄取和释放(即假定的内源性大麻膜转运蛋白[EMT])、细胞间和细胞内运输(例如，脂肪酸结合蛋白)及降解反应。更为重要的是，根据定义，除“经典”ECBs外，还可将其他几种内源性分子归类为“类大麻”或“大麻有关”类物质(例如棕榈酰乙醇胺、油酰乙醇胺)[31-47，51]。?此外，除了ECBs和相关的内源性介质，大麻科还衍生出“经典”成分(例如，精神药物(?)-反式-?-9-四氢大麻酚[thc]或非精神活性的(?)-大麻二酚[cbd])以及其他植物来源的“非经典”(例如，CB2选择性激动剂β-石竹烯，或地钱(?)-顺式-罗丁烯[(?)-cd])等。到目前为止，在大麻属植物中已鉴定出多种生物活性成分，其中多种被归类为植物大麻素类（pCBs）。此外，如上所述，已经证明其他几种植物也能产生具有大麻活性的分子[30，32，47，52]。有人认为，仿麻食品成分的消费可能在原始人进化中起到了作用，而仿麻食品的生产似乎是未来一种很有前途的营养策略[30]。根据浓度的不同，ECBs和pCBs能够激活/拮抗/抑制各种各样的细胞靶标，其中包括几种代谢性(例如CB1或CB2)、离子性(某些瞬时受体电位[TRP]离子通道)和核受体(过氧化物酶体增殖物激活受体[PPAR])、各种酶和转运蛋白[31-47，53-56](图1)。重要的是，每个配体都可以用独特的分子指纹来表征，在某些情况下，这些配体甚至可以在同一目标分子上发挥相反的生物学作用(图2a)。?事实上，多项生化研究已表明，THC是部分CB1激动剂，而CBD是受体的拮抗剂/反向激动剂[57]。了解这一点，就很容易理解为什么CBD和THC在口腔粘膜喷雾剂Sativex?中联合使用，其目的是防止发生潜在的精神活性副作用，这些副作用源于THC诱导中枢神经系统表达的CB1的活化[58]。有意思的是，尽管有确凿的实验和临床证据证明CBD能够拮抗CB1，但必须强调的是，CBD也可以作为功能性CB1激活剂发挥相互依赖性的作用。事实上，通过抑制FAAH和/或EMT，使用CBD可以局部上调ECB，从而间接提升某些系统中的CB1活性[59，60]。图1.内源性大麻素系统(ECS)与其他信号系统联系示意图
根据所选择的定义，所假设的配体以及可能的目标数量急剧增加；因此，在此图中只总结最重要的部分。每个配体都具有独特的分子指纹，即随浓度激活/拮抗/抑制所选定的一组可能靶标的能力。显然，所有这些作用都高度依赖于相互间的作用(例如，它们受到给定组织中潜在靶点的表达、浓度的影响)，从而导致特征性的生物反应，在某些情况下甚至是相反的生物学效应。
虽然经典的亲脂性ECB肯定需要细胞内和细胞内的载体，但人们对这些转运蛋白系统知之甚少。细胞内ECB转运蛋白可能包含脂肪酸结合蛋白(FABP)和热休克蛋白70(HSP70)，而FABP4、白蛋白、HSP70和外泌体?[61，62]可能参与它们的细胞间转运[63]。关于FAAH1和-2，涉及后者的表达和功能的证据很少。，FAAH2在小鼠和大鼠中不表达，但与FAAH1的底物谱相同。传统的FAAH抑制剂可以抑制其活性[48]，其错义多态性(AS)可能导致精神障碍(焦虑、轻度学习障碍)[64]。
在下文中，除非另有说明，“FAAH”指的是“FAAH1”。5-HT：5-羟色胺(5-羟色胺)受体；A2A和A3：腺苷2A和3受体；ABDH6和-12：含6和12的α/β-水解酶结构域；CBc：(?)-大麻红素；CBD：(?)-大麻二酚；CBDV：(?)-大麻地瓦林；CBG：(?)-大麻精；CBGV：(?)-大麻葛根素；?(?)-顺-PET：(?)-顺-螺三烯；
COX2：环氧合酶-2；DAGL：二酰甘油脂肪酶；eCB：内源性大麻；FAAH：脂肪酸酰胺水解酶；GPR：G蛋白偶联受体；LOX：脂氧合酶；MAGL：单酰甘油脂肪酶；NAAA：N-酰乙醇胺水解酸性酰胺酶；NAPE-PLD：N-酰基磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D；PPAR：过氧化物酶体增殖物激活受体；PTPN22：蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型；THC：(?)-反式-?9-四氢大麻酚；丙型肝炎病毒：(?)-?9-四氢大麻素；TRP：瞬时受体电位。
由于同时存在多种可能的配体和细胞靶标，加上上述相互间的依赖性表明，在预测每种大麻素的生物效应时，必须非常谨慎，因为这些实验结果仅仅是基于在人为的“干净的”（单一的）过表达系统中获得的生物化学观察。
尽管如此，使用和系统评估这类系统却极其重要的，因为(Endo)大麻素信号的额外层次非常复杂，包括信号偏向(即，对第二信使系统的配体依赖偏好)[31，32，65-73]，受体异构化[32，74-80]，细胞定位(表膜，线粒体[81，82]或溶酶体[83])，膜脂微环境的调节作用[58，84]或激动剂诱导的下调等[85](图2)。最后，在某些情况下，因为某些大麻反应受体(即CB1、CB2和TRPV4)也被紫外线辐射激活[86，87]，因此还应考虑非常规激活剂的影响。
图2:大麻素信号彼此间复杂性关系示例(A)概述植物大麻素(pCBs)最重要的潜在靶标，这些分子可依赖于浓度而激活/拮抗/抑制。每个pCB可以用一个独特的分子指纹来表征，并且每个pCB只与图例(A)中所示的潜在目标的子集相互作用。重要的是，相互作用甚至可能产生相反的结果(例如，THC是部分CB1激动剂，而CBD是CB1拮抗剂/反向激动剂)，这使得预测植物大麻素的细胞效应变得更加困难。(B)CB1受体激活后产生的实际生物反应取决于几个额外因素，包括偏向激动性[31，32，65-73]，可能的受体异构化[32，74-80]，定位(即细胞膜对线粒体对溶酶体[81-83])，以及给定膜的脂质微环境的组成[58，84]。图例(B)上的绿色箭头：CB1最常见的信号通路。注意，除了CB1，在CB2、GPR18、GPR55和GPR的情况下也很好地描述了偏激作用，而CB2与例如C-X-C趋化因子受体4型趋化因子受体(CXCR4)或GPR55(详见上述参考文献)异构化。问号表明CB1和GABAB受体的功能异构化仍存疑问。AT1：血管紧张素II受体1型；CYP：细胞色素P酶；D2：多巴胺受体2；EMT：内源性大麻样膜转运蛋白；ENT1：平衡核苷转运蛋白1；GAAB：γ-氨基丁酸受体B；LPA1：溶血磷脂酸受体1；NAV：电压门控Na+通道；OX1：增食欲素1受体；VDAC1：电压依赖性阴离子通道1。1.3.皮肤中的大麻素：“c(Ut)大麻素”信号的简要概述
近年的案例已经证明，滥用合成的、效力极强的大麻素会导致皮肤疾病，如皮肤过早衰老、脱发或粉刺[88]，这表明大麻素信号可以显著影响皮肤生物学。事实上，有证据表明，内源性和植物性大麻素都可在皮肤中发挥不同的生物效应，提示大麻素信号是皮肤内稳态的关键因素。在许多不同的皮肤细胞类型上已发现不同的ECB、大麻素受体以及ECS的其他成员，这些细胞包括但不限于表皮角质形成细胞、黑素细胞、肥大细胞、成纤维细胞、皮脂细胞、汗腺细胞以及毛囊的某些细胞群。由于在近期的优秀论文[88-]中已经回顾了这些数据，因此本文除了提供一个简要的概述之外，主要集中在这些论文中未太