读书笔记35炎症前沿三篇

（一）Th17细胞与炎症

彭一钊

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在机体中CD4?+?T辅助（Th）细胞通过分化为功能不同的效应T细胞亚群和调节性T细胞亚群来调节免疫力和炎症。Th17细胞就是其中一种T细胞亚群，Th17首先是通过IL-17A的发现来命名的。?实际上，除IL-17外，Th17细胞还表达多种炎性细胞因子，包括IL-17F，IL-26，IL-21，IL-22和GM-CSF，以及CCL20等。自发现以来，Th17细胞及其产生的细胞因子被大量文献报道，目前研究范围几乎覆盖了所有主要的自身免疫综合症。

Th17细胞的分化是通过在炎症细胞因子环境中激活天然Th前体细胞来诱导产生的，这个过程需要IL-6信号，其分化是通过转化生长因子β-1（TGFb1）和TGFb3，IL-21，IL-1b和IL-23来实现的。在Th17细胞发育过程中，转录因子信号转导和转录激活因子3（STAT3）和RORγt是所必需的。因此，缺乏核受体RORγt或STAT3的T细胞不能诱导EAE，同时许多其他转录因子参与了Th17细胞发育的调节。除此之外，还有更普遍的一些转录因子，如BATF、碱性亮氨酸拉链转录因子、干扰素调节因子4（IRF4），这些转录因子诱导了Il17a/f位点的染色质重塑和基因表达。BATF和IRF4协同作用于初始染色质，并结合STAT3，启动由RORγt调节的转录过程。在这些关键的转录调控因子中，RORγt由于是一种核受体，因此被普遍认为在自身免疫性疾病背景下操纵Th17细胞发育和功能的独特的药物靶点。

在不同的微环境中，Th17细胞既可以对组织产生保护作用，也可以有促进炎症，从而导致疾病的作用。抑制和促进的过程通常是环境诱导的，通过影响转录因子RORγt或Th17细胞相关细胞因子的产生。在组织动态平衡过程中，Th17细胞标志性细胞因子的表达始终受到严格调节，促炎因子的受体，如IL-23R和IL-1?R的表达减少，抗炎因子IL-10的产生增加。在炎症过程中，这种平衡被破坏，促炎细胞因子的表达增加而IL-10的表达减少

Th17细胞具有可塑性。比如在自限性炎症、蠕虫或细菌感染小肠时，通过TGFβ1将Th17细胞转化为?“ex-TH17”T调节型1（TR1）细胞，产生IL-10以对抗SMAD3和芳烃受体（AHR）。在Peyer的斑块中，Th17细胞具有T滤泡辅助（TFH）细胞表型，下调RORγt和IL-17的表达，并上调IL-21和BCL-6的表达。在这种情况下，前Th17-TFH细胞可以诱导生发中心（GC）B细胞产生IgA，这对肠道免疫保护至关重要。在肝杆菌感染期间，新诱导产生的结肠Th17细胞转变为同时产生（IFN-γ和IL-17A的细胞，然后成为表达IFN-γ但不表达IL-17A的前Th17-Th1细胞。同样，在柠檬酸杆菌感染和T细胞转移诱导的结肠炎中也存在Th17细胞对Th1细胞的可塑性，其中结肠Th17细胞以IL-23依赖性方式产生IFN-γ。?Th17细胞介导的结肠炎中Th17细胞的致病性取决于这些细胞向Th17-Th1细胞的转化能力，而这取决于转录激活因子4（STAT4）和T-bet的表达。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）期间，在中枢神经系统（CNS）中观察到了类似的IL-23依赖性Th17细胞可塑性。在这种情况下，前Th17-Th1细胞会产生更多的细胞因子，包括肿瘤坏死因子（TNF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM?CSF）和IFN-γ。

年Gene发表的IL-17综述中。在IL-17家族成员中，IL-17A是研究最多的，IL-17F是其同源物。在其他四种细胞因子中，IL-17E（IL-25）是研究最广泛的细胞因子，因为IL-17E与其他IL-17家族成员不同，因为它显示出抑制炎症而不是诱导炎症的能力。

产生IL-17A的CD4+T辅助细胞，即Th17细胞在过去的十几年中得到了广泛的研究，IL-17已被证明是组织炎症的有效诱导因子，并与许多实验性自身免疫性疾病和人类炎症状态的发病机制有关。大量文献表明，包括Th17细胞在内的IL-17A生成细胞参与了人类银屑病、类风湿关节炎、多发性硬化、炎症性肠病和哮喘等疾病。

Th17细胞和IL-17与克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）有关，克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病（IBD）的两种主要形式。Th17细胞大量浸润到IBD患者的炎症组织中，IBD中IL-17A水平升高已被大量文献报道，体外和体内研究均表明Th17相关细胞因子可能启动和放大多种促炎途径。但年有文献提示，Th17标志性细胞因子，如IL-17A和IL-22，可能以肠上皮细胞为靶点，促进调节途径的激活，并在胃肠道中提供保护。

银屑病是一种自身发炎性皮肤病，其特征是局限性、深红色、银色鳞片、斑块状发炎性病变。在这些病变中可以发现许多类型的免疫细胞，如真皮中的浸润性T细胞（主要是CD4+细胞）和树突状细胞，以及表皮中的细胞毒性T细胞和中性粒细胞。这些免疫细胞触发角质形成细胞快速增殖、角质形成细胞异常分化和真皮血管生成。最初，年有文献报道银屑病是一种Th1介导的疾病，因为在银屑病患者的血清和皮损中发现IFN-γ、TNF-α和IL-12水平升高。然而随着研究的深入，在银屑病患者皮损中IL-17产生细胞和IL-17a转录物的发现表明，Th17细胞可能与Th1细胞协同作用，加速银屑病的病理过程。

多发性硬化（MS）是一种由免疫细胞引起的神经系统疾病，免疫细胞攻击并破坏髓鞘，进而产生病理改变，出现症状。年首次报道多发性硬化（MS）病变和外周血中IL-17A的高表达，这还早在Th17细胞被鉴定之前，年在其动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）被发现与Th17细胞有关，年有文献报道，在多发性硬化病变中，人类Th17细胞能有效地穿过血脑屏障，促进中枢神经系统炎症。近些年来Th17已被公认为在MS的发生发展中是极其重要的细胞类型。目前根据临床前模型的数据，IL-17A可以作为MS的预测或替代生物标记物。

些细胞分化或活化为Th17细胞。活化T细胞上IL-6R和IL-23R的活化将触发STAT3磷酸化和RORγC的表达，从而诱导IL-17A、IL-17F和IL-23R的表达。IL-17A和IL-17F可与其特异性受体结合，激活AP-1、NF-κB和C/EBP。这种激活导致不同趋化因子和细胞因子如CXCL1、CXCL2、CXCL8、CCL2、CCL7、G-CSF和GM-CSF的表达增强。

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除此之外，在哮喘、COPD、SLE中也都有Th17参与疾病发生发展的证据。

（二）NOX2来源的ROS与抗原处理及提呈

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张婧

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1.?抗原提呈过程

固有免疫系统和适应性免疫系统联系的中心就是抗原提呈细胞（APCs），主要有巨噬细胞和树突状细胞，抗原提呈细胞除了具有抗菌及维持免疫稳态的作用，还可将被吞噬的蛋白质抗原加工成小的寡肽，并提呈给T淋巴细胞，从而启动和传播适应性免疫。抗原提呈途径一般分为三大类：MHCⅠ类抗原提呈途径、MHCⅡ类抗原提呈途径以及交叉提呈途径。

MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子在功能上相似：它们分别将抗原肽提呈给CD8+和CD4+T细胞表面。这些抗原肽来源不同，一般情况下，MHCI类分子提呈内源性肽类，MHCII类分子提呈外源性肽。

1.1?MHCⅠ类抗原提呈途径

胞内或核蛋白抗原可被蛋白酶体降解。蛋白酶体还可以通过连接作用产生新的非基因编码抗原。由此产生的肽通常作为胞浆氨基肽酶（如TOP、TPPII）的底物，这些氨基肽酶可修剪和破坏大多数肽。而一小部分肽可通过抗原提呈相关的转运体（TAP）转运到内质网腔，可以直接与MHCⅠ类分子结合，或者进一步通过抗原处理相关的ER氨基肽酶（ERAAP）进一步修饰。肽-MHCI类复合物随后从内质网中释放，并被转运到质膜上，将抗原呈递到CD8+T细胞。如果内质网腔中肽没有与MHCⅠ类分子相互结合，这些肽将通过内质网相关蛋白降解（ERAD）系统被转运回胞浆，并被肽酶和蛋白酶体进一步修剪或破坏。还有一部分肽可以通过缝隙连接易位进入邻近细胞MHCⅠ类途径。

1.2??MHCⅠ类抗原提呈途径

MHC-Ⅱ类分子α链和β链在内质网中组装，并与固定链共同组装成异三聚体复合物。这种异三聚体通过高尔基体直接和/或通过质膜运输到MHC-Ⅱ类腔室（MIIC）。在MIIC腔室中，外源性蛋白被蛋白酶降解为肽，同时MHCII类分子中的固定链被蛋白酶降解，降解后的CLIP片段保留在MHCII类分子二聚体的肽结合槽中，并在专用伴侣HLA-DM（小鼠为H2-M）的帮助下交换为抗原肽。接着，抗原肽-MHCⅡ类分子复合物被转运到质膜上，向CD4+T细胞提供抗原肽。

1.3??交叉提呈途径

外源抗原被吞噬后进入胞浆，在胞浆中被蛋白酶体处理，处理后的抗原肽可以直接通过抗原处理相关的转运体（TAP）进入内质网并被装载在MHCⅠ类分子上，或者通过TAP被重新被导入吞噬体囊泡中，在吞噬体中被装载在MHCⅠ类分子上（胞浆途径）。此外，外源性抗原被吞噬后，可以直接在吞噬体囊泡中被蛋白酶降解为肽，并被直接装载到吞噬体中的MHCⅠ类分子上（囊泡途径）。

2.?吞噬体与抗原处理过程

吞噬体腔是细胞内变化最快、最具活力的微环境之一。在吞噬作用后的几分钟内，吞噬体通过一系列与内体/溶酶体系统协同融合最终形成成熟的吞噬溶酶体，并获得具有抗菌效应物和水解酶的酸性环境。

就抗原提呈而言，抗原的蛋白水解处理对于产生大小合适的、可装载在MHC分子上的肽是很必要的，然而，也应认识到，过强的吞噬体蛋白水解效率与抗原提呈效率呈负相关，因为潜在的免疫原性肽可能被破坏。也就是说最佳的抗原加工处理需要一个合适的吞噬体蛋白水解水平，蛋白酶水解活性过低，则不能产生抗原性肽，水解过强，又会破坏抗原性肽。

除了蛋白质水解，吞噬体中的一个经常被忽视的过程就是被吞噬蛋白质之间/内部二硫键的还原。二硫键还原有助于天然蛋白质的变性和展开，使蛋白酶能够接触到原本被遮盖的多肽。只有线性肽才能被装载到MHC上。因此，改变二硫键还原的效率可以深刻影响含有二硫键的抗原的生成。

3.?吞噬体的氧化还原微环境

3.1氧化能力：吞噬体活性氧、蛋白质水解和二硫键还原

吞噬体氧化环境主要由NOX2复合物调控。成熟的跨膜NOX2复合物以胞质NADPH为电子供体，催化吞噬管腔内的分子氧产生自由基超氧物（O2?－）。O2?－在酸性吞噬体中被迅速歧化为过氧化氢（H2O2），在此过程中消耗两个质子。H2O2是一种强氧化剂，特别是在低pH环境中，可进一步转化为吞噬体内腔中的羟基自由基（?OH）。吞噬体内的NOX2-ROS生成具有明显的异质性，受到多种内在和外在因素的影响，比如IFN-γ、LPS或IL-4。

NOX2-ROS除了介导杀菌作用外，吞噬体中ROS的产生还可以直接影响对氧化还原敏感的生化过程。NOX2活性对巨噬细胞和树突状细胞的吞噬体蛋白质水解有负调节作用。NOX2可以通过改变吞噬体PH值，进而影响溶酶体蛋白酶的活性。此外，NOX2活性可抑制半胱氨酸组织蛋白酶，且这种抑制深刻影响了吞噬体蛋白质分解的整体效率。溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶（包括组织蛋白酶B、S、L和Z）是吞噬体蛋白水解能力的主要贡献者，需要在活性部位具有还原硫醇基以实现催化功能。因此，这类溶酶体蛋白酶在还原性环境中具有最佳活性，且其活性位点的还原硫醇基易被ROS氧化而失活。

除蛋白质水解外，NOX2产生的吞噬体ROS还可抑制吞噬体内二硫键的还原，限制了含有二硫键的蛋白质抗原的展开和线性化。

3.2?吞噬体还原能力：GILT、蛋白质水解和二硫键还原

蛋白质二硫键的还原需要GILT（γ-干扰素诱导的溶酶体硫醇还原酶）的催化活性。GILT是一种很重要的溶酶体还原酶，在APCs中组成性表达，在其他细胞类型中对IFN-γ有反应，在某些模型抗原的处理中被证明是一个关键的决定因素。GILT含有C-X-X-C氧化还原敏感活性基序，该C-X-X-C活性基序易被氧化而失活。

NOX2活性较低时，ROS产生较低，GILT可维持其C-X-X-C活性基序，并发挥功能，增强吞噬体半胱氨酸组织蛋白酶的活性（可能是通过维持半胱氨酸组织蛋白酶活性位点硫醇的还原状态）。

3.3?NOX2调控的抗原加工处理及提呈过程

Holmdahl的研究小组先前已经证明，与野生型动物相比，H-2qNcf小鼠显示出更严重的胶原诱导关节炎。此外，该团队也证实了NOX2在自身抗原葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）加工处理中的作用，H-2q的GPI免疫显性肽表位（GPI–）包含二硫键，这些二硫键的还原对GPI–MHC-II的装载和提呈至关重要。Ncf小鼠（NOX2缺陷）ROS产生较低，半胱氨酸组织蛋白酶介导的蛋白质分解和二硫键还原增强，可以更有效地将GPI–加工为免疫原性线性结构，导致自身反应性T细胞活化增强和更严重的关节炎。

实验性免疫性脑脊髓炎（EAE）是一种CD4+T细胞驱动的疾病模型。当用MOG蛋白免疫时，NOX2缺陷H-2qNcf小鼠的EAE严重性增强。而H-2b?Ncf和Cybb-/-小鼠在很大程度上可耐受MOG诱导的EAE。NOX2缺陷的小鼠由于其ROS产生较低，导致吞噬体中酸性环境的维持，半胱氨酸组织蛋白酶活性增强，有助于I-Ab免疫性多肽MOG35-55的降解。升高ROS使半胱氨酸组织蛋白酶失活，限制了免疫显性MOG肽的裂解，导致其更有效的提呈给T细胞。

尽管溶酶体蛋白酶的表达对于抗原的处理是必不可少的，但是通常单个蛋白酶的缺失对特定抗原的处理影响很小。而氧化还原状态能够同时影响许多蛋白酶的活性以及二硫键还原的效率，可能对抗原处理有更大的影响。因此吞噬体氧化还原环境已成为抗原处理中的重要因素，并成为研究界越来越感兴趣的课题。

（三）炎症与癌症

耿满满

癌症（恶性肿瘤）被认为是一种慢性的炎症，对于炎症与癌症发生的关系了解，有助于更好的对于自己所研究的炎症分子在于癌症中的功能更加系统性，全面性的认识，以对于自己的分子进行定位。下面将从什么是癌症以及炎症与癌症的关系两个方面对于炎症与t促进癌症发生机制进行一个系统的学习。

1、?什么是癌症？

（一）定义

从病理学角度来说，肿瘤是新生物。从分子生物来说角度来说，有以下两个定义：

1.癌症是一种遗传性疾病，是由于突变的积累而引起的，这种突变促进了细胞的克隆选择，使细胞具有越来越强的侵袭性。癌症的绝大多数突变是体细胞的，只能在个体的癌细胞中发现。然而，大约1%的癌症发生在具有明显遗传性癌症综合征的个体中。这些个体在他们身体的每个细胞中携带一种特殊的生殖系突变。(ScienceVol..no.,pp.–,7November)

2.?癌症是一组疾病，其特征是不受控制的细胞生长，以及细胞从原发部位或原发部位向体内其他部位的入侵和扩散。

(MolecularBiologyofCancer.)

综合以上定义，概括三点：肿瘤是一种细胞性疾病、肿瘤是一种基因病(遗传病)、肿瘤是一种组织病(肿瘤性复杂组织的组织性疾病)

（二）癌症的特征

根据经典的由DouglasHanahan?和RobertA.Weinberg两位科学家于年在cell上所发表的综述：HallmarksofCancer:TheNextGeneration里，我们学习到了癌症的10大特征，这里做简单回顾：

1.?持续的增殖信号：正常细胞需要来自生长因子的外部信号来分裂，癌细胞不依赖于正常的生长因子信号，获得性突变使生长因子途径短路，导致癌细胞不受控制的生长。

2.?逃避生长抑制信号：正常细胞对抑制信号作出反应以维持体内平衡（人体大多数细胞未活跃分裂），癌细胞对生长抑制信号无反应，获得性突变或基因沉默会干扰抑制途径。

3.?抵抗细胞死亡：避免细胞死亡：正常细胞对于在对DNA损伤的反应时会发生凋亡而被清除，而癌细胞逃避凋亡信号。

4.?无限的复制潜力：正常细胞具有自主计数装置，以定义有限数量的细胞倍增，之后它们就会衰老。这种细胞计数装置就是发生在DNA复制每一轮中的染色体末端端粒的缩短。癌细胞维持其端粒的长度，端粒维护规则的改变导致无限的复制潜力。

5.?侵袭和转移：正常细胞保持在体内的位置，通常不会迁移，癌细胞向身体其他部位的移动是导致癌症死亡的主要原因，基因组的改变可能会影响入侵所涉及的酶的活性和/或水平，或影响细胞间或细胞外细胞粘附的分子。

6.?血管生成（新血管的形成）：正常细胞依靠血管来提供氧气和营养，但是成年人的血管结构或多或少是恒定的，癌细胞诱导血管生成，新血管的生长，这是肿瘤生存和扩张所必需的，改变血管生成诱导剂和抑制剂之间的平衡可以激活血管生成开关。

7.?基因组不稳定和突变：获得癌症的核心特征通常取决于基因组学变更，错误的DNA修复途径可能导致基因组不稳定。

8.?异常的细胞内能量代谢：通过改变能量代谢方式来满足不受控制的细胞分裂所需求的燃料和生物合成前体，与正常细胞不同，癌细胞即使在有氧的情况下也会进行糖酵解。糖酵解中间体可用于生物合成途径。称为“有氧糖酵解”

9.?避免免疫破坏：免疫监视理论指出免疫系统可以识别和消除癌细胞。癌细胞可能是那些不会刺激免疫反应或会干扰免疫反应从而避免免疫破坏的细胞。

10.?促肿瘤炎症：几乎所有肿瘤都包含炎症性免疫细胞，炎症是一种免疫反应，可以促进癌症获得核心特征的能力。?例如，炎性细胞可以提供促进血管生成和入侵的生长因子和酶。此外，炎性细胞可以释放致突变性的氧。

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在最后的两大特征里我们看到了免疫系统和炎症在促进肿瘤中的作用，免疫系统可以通过选择最适合在免疫功能宿主中存活的肿瘤细胞或在肿瘤的微环境中创造条件来促进肿瘤形成，从而促进肿瘤生长。肿瘤发生中，免疫编辑可能经历三个不同的阶段：消除癌症；平衡，在抗肿瘤反应中选择免疫原性较低的肿瘤细胞；逃避，肿瘤逃避免疫系统。肿瘤细胞可以通过分泌免疫抑制分子，例如转化生长因子β（TGFβ），白介素10（IL-10），VEGF和吲哚胺-2,3-二加氧酶（IDO）。?TGF-β与淋巴细胞上的TGF-β受体结合，可以改变它们的表型和细胞因子分泌特征。?它们与主动抑制其他T细胞的T调节细胞的产生有关。?IL-10是一种细胞因子，通过与免疫细胞上表达的细胞表面受体结合而发挥作用。近年来研究较为热门的CAR-T,PD-1L以及CTLA-4封闭免疫治疗便是基于对于肿瘤细胞这一特征而兴起的靶向免疫治疗方法，在这里不再赘述。

?而炎症本身就是一种免疫反应，大量的炎性细胞，包括巨噬细胞亚型，肥大细胞和嗜中性粒细胞，以及T和B淋巴细胞参与到促肿瘤过程中。炎症细胞释放的信号分子可作为促肿瘤因子，包括肿瘤生长因子EGF，血管生成生长因子VEGF，其他促血管生成因子，例如FGF2，趋化因子和能放大炎症状态的细胞因子；此外，这些细胞可能会产生促血管生成和/或促侵袭性基质降解酶，包括MMP-9和其他基质金属蛋白酶，半胱氨酸组织蛋白酶蛋白酶和乙酰肝素酶。肿瘤浸润性炎症细胞已显示出诱导并帮助维持肿瘤血管生成，刺激癌细胞增殖，通过其在肿瘤边缘的存在，组织侵袭来促进并支持转移性播散和播种。因此这些免疫系统及炎症细胞的异常形成了一种恶性循环，即促进肿瘤发生的微环境。因此，我们想知道，炎症是如何促进肿瘤发生的呢？两者有何关系？?

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2、?炎症与肿瘤

（1）?肿瘤：永不愈合的伤口

1.?什么是炎症？所谓炎症，即是指针对传染原和损伤的生理反应，是伤口愈合的结果。

2.?伤口愈合是怎样的过程？为什么肿瘤称为永不愈合的伤口？在正常的皮肤损伤中，我们的伤口愈合大致可以分为三个过程：血凝和炎症、新组织形成和组织重塑过程。

血凝和炎症：受伤后1-3天，血小板堵塞和血凝块的形成会导致伤口暂时封闭。炎症细胞被吸引到伤口部位，对抵抗入侵的细菌很重要。炎症细胞还产生生长因子、细胞因子和蛋白酶，这些都是新组织形成阶段所必需的。

新组织形成：受伤3到10后，巨噬细胞在伤口组织中丰富，并形成新血管。成纤维细胞迁移，增殖并沉积细胞外基质，其中一些分化为成肌纤维细胞。充满伤口的新组织被称为肉芽组织。?在伤口边缘，来自受伤的表皮和毛囊的角质形成细胞沿着受伤的真皮并在临时基质上方迁移，并且它们的增殖速率增加。

组织重塑：在最后阶段，受伤一到两周后伤口重新上皮化完成后，从肉芽组织向成熟的疤痕组织过渡。其特征是基质的重构和细胞的减少。疤痕组织与未损伤的皮肤相比，其机械稳定性和弹性降低，并且缺少附属物，包括毛囊、皮脂腺和汗腺。

在正常的机体中，伤口修复是迅速完成的过程，但是在肿瘤发生中，是一种长期的慢性的修复过程。肿瘤基质的组成与愈合皮肤伤口的肉芽组织非常相似，这表明上皮肿瘤通过激活宿主的伤口愈合反应促进基质的形成。?然而，与愈合伤口相反，该过程在癌症组织中不是自限性的，导致不受控制的细胞增殖，侵袭和转移。上皮癌的表征和伤口形成后3-10天处于新组织形成阶段的皮肤伤口具有很大相似性。这两种类型的组织都以纤维蛋白凝块，炎性细胞（中性粒细胞，巨噬细胞，肥大细胞和淋巴细胞），新生血管以及大量成纤维细胞和成肌纤维细胞为特征。?这些是伤口肉芽组织的组成部分，其与肿瘤基质非常相似。?另外，伤口和癌组织中存在迁移和增殖的角质形成细胞。?肿瘤和伤口之间的主要区别是转化的角质形成细胞（充满肿瘤）的侵袭性生长。转化的上皮细胞增强的迁移和增殖也是癌的主要特征，其中细胞改变与愈合伤口中的细胞改变非常相似。伤口角质形成细胞和癌细胞迁移和增殖所需的基因，例如，β1整联蛋白对于伤口重新上皮形成，特别是对于角质形成细胞迁移而言是重要的。

伤口角质形成细胞和癌细胞迁移之间的主要区别是癌细胞中常见的完整EMT。癌细胞通常会失去所有细胞间的接触，获得成纤维细胞样的形态并表达间充质标记蛋白。这些过程类似于在早期胚胎发生过程中以及某些上皮组织损伤后被激活的过程。因此，癌细胞似乎有可能重新激活通常局限于胚胎发育和组织修复的潜在行为程序，尽管在癌细胞中它以夸大且不受控制的方式发生。间质细胞表型的获得对于侵袭性生长和转移至关重要。

炎症细胞在肿瘤的发展和进程中发挥着重要作用。巨噬细胞特别重要。在发炎的非癌组织中，巨噬细胞主要是M1型。这些细胞产生高水平的ROS和炎性细胞因子，从而产生有效的抗微生物，免疫刺激和肿瘤细胞毒性功能。在既定的肿瘤中，源自肿瘤细胞因子经常诱导巨噬细胞向M2表型分化。这些细胞通过产生血管生成生长因子和基质金属蛋白酶（MMP）来刺激血管生成和ECM分解，从而促进肿瘤发生。巨噬细胞分泌MMP和其他蛋白酶侵入肿瘤的前部也增强了癌细胞的运动性和侵袭性。炎性细胞直接参与了肿瘤的恶性转化。?它们是使炎症永久化的有效媒介，并释放ROS和活性氮物质，这些活性分子可以直接破坏DNA并修饰参与DNA修复、细胞周期检查点控制或细胞凋亡的蛋白质。?因此，它们可能至少部分地对在慢性发炎组织中看到的恶性转化的频率增加以及对具有大的炎性浸润的肿瘤的加速恶性发展负责。

角质形成细胞的促分裂原已被确认为这一过程的关键调节因子，包括肝细胞生长因子（HGF）和表皮生长因子（EGF）家族成员。?这些促分裂原也经常在癌症中过表达，并刺激肿瘤细胞增殖和侵袭。HGF和EGF受体以及几种细胞因子受体激活的主要信号蛋白之一是信号转导和转录激活因子3（STAT3）。这种蛋白质既促进伤口修复又促进癌变。表皮中缺少STAT3的小鼠的伤口再上皮形成明显减少，并且它们对致癌物诱导的皮肤癌发展具有抵抗力。但是，在表皮中表达STAT3组成型活性形式的小鼠患皮肤癌的潜伏期较短。肿瘤的数量和恶性程度也增加了。这些小鼠的皮肤受伤导致再生表皮强烈增厚，并且表型与牛皮癣具有共同的组织学特征。与这些上皮修复的正调节剂相比，转化生长因子-β（TGFβ）及其下游效应物SMAD3是银屑病的负调节剂。伤口再上皮化。该信号传导途径也至少在肿瘤发生的早期阶段抑制了许多癌细胞的增殖。另外，生长因子在伤口愈合和癌症中的不同功能。

因此，炎症在肿瘤发生中发挥着重要作用，肿瘤被称为“永不愈合的伤口”。

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（2）?炎症促进肿瘤发生的机制

1.?感染性的微生物可以引发肿瘤的发生

?炎症细胞如何参与肿瘤形成过程？一个合理的假设是，许多恶性肿瘤是由感染和发炎区域引起的，只是作为正常宿主反应的一部分。确实，越来越多的证据表明许多恶性肿瘤是由感染引起的，全世界有超过15％的恶性肿瘤可归因于感染，全球每年共有万例。宿主内的持续感染会引起慢性炎症。白细胞和其他吞噬细胞通过生成活性氧和氮物种来诱导增殖细胞中的DNA损伤，这些细胞通常会产生这种活性氧和氮来对抗感染。这些物质反应形成过氧亚硝酸盐，一种致突变剂。因此，在从炎性细胞释放的高反应性氮和氧存在的情况下，反复的组织损伤和组织的再生与DNA在增殖的上皮中相互作用，导致永久性的基因组改变，例如点突变，缺失或重排。确实，p53突变的发生频率类似于类风湿性关节炎和炎性肠病等慢性炎症疾病的肿瘤。?

因此，微生物可以是引起癌症的炎症的病因。例如，人乳头状瘤病毒HPV，会引起宫颈癌，艾巴氏EB病毒会引起鼻咽癌，乙型肝炎HBV病毒会引起肝癌的发生。根据基因组的核酸，致癌病毒可以分为DNA肿瘤病毒或RNA肿瘤病毒（也称为逆转录病毒）。这两类病毒的致癌机理不同。DNA肿瘤病毒编码的病毒蛋白通常通过蛋白质与蛋白质的相互作用来阻断肿瘤抑制基因。许多逆转录病毒通过编码在宿主细胞中起显性作用的正常基因（即癌基因）的突变形式而引起动物癌症。DNA和RNA病毒之间的复制机制也不同。一些DNA病毒（例如人乳头瘤病毒和Epstein-Barr病毒）在宿主细胞中严格复制为游离体的方式。逆转录病毒通过将病毒基因组整合到宿主DNA中来复制，并利用宿主的翻译机制产生病毒蛋白。整合可能导致基因表达失控。另外一些细菌类，如幽门螺杆菌可以引起胃癌的发生。

感染是如何引起肿瘤发生的呢？?一般来说，人类癌症病毒，它编码了几种影响宿主基因表达的病毒蛋白，影响宿主基因的表达。例如，大多数人类肿瘤病毒编码以RB1和p53为目标的癌蛋白，尽管它们是通过不同的和独特的机制来编码的。Epstein-Barr病毒编码癌蛋白LMP1，对促进细胞增殖(如EGFR)和抑制细胞凋亡(如Bcl-2)具有重要作用。它也叫做NF-κB核转录因子激活。

由HBV和/或C型肝炎病毒（HCV）感染导致的肝细胞癌相关风险背后的分子机制尚不确定。尽管有证据表明病毒DNA在肿瘤和周围的薄壁组织细胞中发生了克隆整合，但在病毒基因组中没有发现可以用作病毒癌基因的确定的转化序列。此外，没有证据表明病毒整合激活经典的细胞癌基因或灭活细胞抑癌基因。HCV核心蛋白与信号转导和转录激活因子3（STAT3）相互作用，后者是一种介导细胞因子信号传导的转录因子。这种相互作用诱导关键酪氨酸残基的持续磷酸化，从而导致增强的增殖和Bcl-xL和细胞周期蛋白D的上调。因此，肝细胞中的慢性病毒复制可以改变感染细胞中的局部细胞因子谱和凋亡或增殖反应，对病毒蛋白的免疫反应导致慢性炎症状态。?

在幽门螺杆菌引发的胃癌中，许多高危险的幽门螺杆菌编码一种叫做细胞毒素相关抗原(CagA)的蛋白质，CagA被细胞酪氨酸激酶磷酸化，这些酪氨酸激酶属于Src激酶家族。磷酸化的CagA与SH2域的维持蛋白如SHP-2(致癌的酪氨酸磷酸酶)和Grb2相互作用。SHP-2通常通过与Src类似的机制维持非活性构象：SHP-2的氨基SH2结构域通过分子内相互作用阻止底物接近。?CagA的结合可能会导致构象变化，从而减轻分子内的抑制并导致SHP-2磷酸酶活性的刺激。因此，SHP-2的CagA结合模仿了SHP-2的功能增强致癌突变体形式。?启动信号转导途径，影响细胞的有丝分裂，迁移和粘附。CagA对SHP-2的持续激活导致细胞培养中的细胞凋亡，很可能是其导致有丝分裂信号失衡的结果。长期的胃粘膜细胞凋亡可能是引起胃炎的原因，也可能导致细胞的周转增加。DNA复制的增加增加了突变的风险，并可能导致转化。除CagA外，幽门螺杆菌还通过NF-κB途径将蛋白质递送至诱导促炎性介质的细胞。幽门螺杆菌诱导的炎症刺激DNA甲基转移酶并通过高甲基化导致表观遗传变化。?炎症可能会引起氧化应激并最终增加突变率。?幽门螺杆菌还可能通过产生超氧化物和还原抗氧化剂维生素C来诱导氧化应激。

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2.?肿瘤与非感染性因子引起的慢性炎症

除了一些致癌物成为肿瘤引发剂之外，烟草烟雾，包括肥胖，具有诱导慢性炎症的能力还可以作为肿瘤的促进剂（肿瘤的促进是肿瘤从单个起始细胞生长成原发性肿瘤的过程）。食管反射会引起食道损伤，并可能引起炎症反应，从而增加食道癌的风险。炎症性肠病大大增加了结直肠癌的风险。在与炎症相关的癌症的动物模型原型中，发生肝炎症的基因改造小鼠也随之发展为癌症。在癌变开始时被激活的致癌基因还调节促肿瘤的炎症性细胞因子的表达，从而为不是从炎性环境发展而来的肿瘤产生炎性微环境。?RAS和myc是诱导炎症性细胞因子的重要癌基因的两个例子。

慢性炎症反应的关键细胞是巨噬细胞。这些细胞产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α），这是一种细胞因子，可通过诱导一系列效应分子来帮助协调炎症反应，其中一些效应分子可帮助维持炎症反应。此外，白细胞产生活性氧和氮（分别为ROS和NOS）来帮助感染，但这些产物（通过过亚硝酸盐的形成）也会引起DNA损伤。?慢性炎症与ROS和NOS产生增加，DNA损伤风险增加以及突变率增加有关。几种促炎产物，例如TNF-α，白介素和趋化因子，介导已知对致癌作用至关重要的过程：增殖，凋亡，血管生成和转移。?编码这些产物的基因的表达受转录因子NF-κB的调节。一旦肿瘤发展，免疫反应就继续在肿瘤进展中起作用。?肿瘤细胞或驻留在肿瘤附近的非恶性细胞均参与炎症相关的恶性进展。

NF-κB是炎症与癌症之间的重要联系。它是由几种细胞类型诱导的，例如巨噬细胞，炎症靶细胞和癌细胞。?NF-κB被特定的巨噬细胞产物（例如TNF-α），幽门螺杆菌CagA蛋白，病毒蛋白（例如KSHV），致癌物（香烟烟雾），压力和化学治疗剂激活。?除炎症外，NF-κB还具有其他促成肿瘤发生的下游作用，例如抑制细胞凋亡，促进转移和血管生成（图10.4）。?因此，NF-κB在炎症和癌症之间提供了分子联系。?NF-κB基因的致癌活化也已在人类肿瘤中得到确认，包括多发性骨髓瘤，急性淋巴细胞白血病，前列腺癌和乳腺癌。

让我们描述NF-κB通路的分子调控。?NF-κB是由NF-κB家族中蛋白质成员的异二聚体或同二聚体组成的二聚体转录因子。五个NF-κB家族成员分为两组。第一组由p65（RelA），RelB和c-Rel组成。第二组由NF-κB1（p50）和NF-κB2（p52）组成。第一组蛋白质被合成为成熟产物，而第二组蛋白质必须经过蛋白水解处理以产生成熟的p50和p52蛋白质。仅第一组包含反式激活结构域，因此第二组蛋白质不能自行激活转录。经经典途径激活的最主要的NF-κB二聚体是p65-p50。正常情况下，NF-κB被NF-κB抑制剂（IκB）隔离在细胞质中。细胞活化后，激酶IκB激酶（IKK）使IκB磷酸化并靶向其通过遍在蛋白连接酶复合物降解。这导致NF-κB释放和易位至细胞核。在这里，NF-κB可以在NF-κB?DNA反应元件（GGGRNNYYCC）上转录调控其靶基因。?NF-κB调节多个基因以引发其各种作用。激活NF-κB的最重要的细胞作用之一是通过诱导抗凋亡基因的表达来抑制细胞凋亡（例如，诱导Bcl-XL，细胞凋亡的细胞抑制剂（c-IAP），cFLIP）。?以此方式，NF-κB阻止了重要的肿瘤抑制机制并促进了癌变。

促进肿瘤发生的炎症信号通路主要是通过NF-κB和STAT3转录因子，从而导致细胞凋亡的抑制和细胞周期进程的促进。炎症小体依赖性白介素22结合蛋白（IL-22BP）分泌抑制IL-22驱动的STAT3诱导。细胞因子介导的活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）的异位表达和缺氧依赖性的DNA修复机制抑制可促进基因组不稳定。此外，STAT3和NF-κB信号传导还通过下调上皮分化标志物的表达来诱导上皮-间质转化（EMT）。

注：对肿瘤发生影响的炎症信号

总而言之，从前面的讨论中可以看出，感染和炎症的几种机制都参与了癌症的发生和发展。?我们已经看到了携带致癌基因或产生抑制肿瘤抑制因子的产物的感染因子的例子。许多感染因子触发慢性炎症，这在其作用机制中起作用。?但是，即使没有传染源，慢性炎症也可能在致癌作用中发挥作用。炎症反应的关键细胞产生影响癌变的主要过程的因子，透过一些炎症信号通路，例如NF-κB，STAT3和IL-22等，从而会促进癌症的发生。

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