限制型心肌病（RCM）是一种由于心肌僵硬度升高导致心脏舒张功能严重受损的心肌病，表现为心室舒张末容积正常或缩小，心室壁厚度正常或轻度增加，而收缩功能大多正常或仅有轻度受损。本病病因复杂，缺乏有效的治疗手段，预后较差，确诊后5年生存期仅约30%。
病因1.特发性严格来讲，要诊断特发性限制型心肌病需要进行心内膜心肌活检或者有心脏的病理检查结果，排除继发性因素才能诊断为特发性。
2.家族/遗传性多为常染色体显性遗传，其中部分累及cTnI基因，也可累及肌间线蛋白基因。少数为常染色体隐形遗传或X线联遗传。
3.全身疾病引起的特殊类型最多为淀粉样变（包括原发轻链、甲状腺转运蛋白异常和老年性），其余为结节病、类癌、硬皮病和蒽环类药物毒性等。
分类1.侵润性表现为细胞内或细胞间有异常物质或代谢产物堆积。
2.非侵润性表现为与其他类型心肌病重叠的心肌病，如轻微扩张型心肌病、肥厚型/假性肥厚型心肌病。病理表现以硬皮病、糖尿病心肌病等纤维化为特征性改变。
3.储积性包括血色病、Fabry病、糖原贮积病。
心肌淀粉样变性
1.临床表现
心脏淀粉样变是一种常见的全身性继发性限制型心肌病，由不可溶性淀粉样蛋白沉积于组织中细胞间所致。原发性淀粉样变来源于浆细胞的单克隆免疫球蛋白轻链（称为AL淀粉样物质），常伴为多发性骨髓瘤，50%有心脏受累；继发性淀粉样变由非免疫性球蛋白（AA）沉积所致，见于各种慢性炎症性疾病，不足10%患者心脏受累。男性患者多于女性，且多发于30岁以后。淀粉样物质可以引起心脏形态改变，主要表现为室间隔和左心室后壁肥厚，因而常被误诊为肥厚型心肌病。但是这类患者的心电图有ST-T改变、肢体导联低电压、胸导Ｒ波递增不良和假性病理性Q波等改变，这种矛盾现象有别于肥厚型心肌病和高血压导致的心肌肥厚。临床表现多为限制型心肌病（最常见）、充血性心力衰竭、体位性低血压（10%）、心律失常（50%~85%）、心绞痛、瓣膜病及多发性骨髓瘤（12%~15%）。
2.病理改变
淀粉样纤维沉积于心肌之间，且多见于乳头肌、血管周围和瓣膜。心肌坚硬呈橡胶样，切面上呈灰红褐色，晦暗而无光泽，纹理不清，室壁增厚，心房可轻至中度扩大；镜下见淀粉样物质呈均质状，广泛沉积于心肌、心瓣膜、心内外膜及冠状动脉的组织间质。
光镜下可见心肌细胞发生萎缩，被淀粉样物取代、于心肌周围沉积，刚果红染色呈现粉红色，偏光显微镜可见绿色荧光。
电镜可见心肌细胞和血管周围有淀粉样蛋白质纤维的沉着，松散地分布在细胞外间质中。
心内膜心肌活检刚果红染色阳性且偏光显微镜下呈苹果绿双折射为心肌淀粉样变诊断的金标准。
▲心肌淀粉样变性病理切片
实验室检查血检提示血清M蛋白，尿液中轻链（κ/λ）增高，即可诊断为AL型，若无M蛋白则无法诊断。心电图检查提示明显低电压、胸前导联R波递增不良。病理检查（心内膜心肌活检、腹壁脂肪、齿龈、直肠、肾、骨髓）刚果红染色阳性。
淀粉样变可分为：①免疫球蛋白轻链型（AL），原发性，心脏受累最多；②继发性，非免疫球蛋白（AA蛋白）淀粉样物质沉积，心脏受累少见；③遗传性，淀粉样物质为突变的甲状腺素转运蛋白（TTR），第2大类型心脏淀粉样变，常染色体显性遗传病，累及心脏、肾、神经，40岁以后发病；④老年系统性淀粉样变（SSA），淀粉样物质为野生型TTR，多见于80岁以上人群，主要累及心房，病程良性；⑤血透相关性淀粉样变，β2微球蛋白在关节和骨骼异常沉积，少数累计心脏。
淀粉样变治疗常包括马法兰+地塞米松、沙利度胺+地塞米松或+环磷酰胺或自体干细胞移植，还需加以心脏症状的对症治疗，不使用地高辛。
心脏结节病
结节病是一种病因未明的、多系统受累的肉芽肿性疾病，目前认为其发病机制为遗传易感个体对性质不明的抗原物质产生细胞免疫反应所致。除基因外，结节病的发病还受种族、地区、环境、职业等因素的影响。心脏结节病既可以是局限性心脏的结节病，也可以是全身性结节病累及心脏的一种表现形式。
1.临床表现
依据心脏受累的部位、炎症反应的状态，心脏结节病可表现为无症状、心悸、晕厥前兆、晕厥、猝死、心功能不全等。文献报道，近半数结节病心脏受累患者存在心肌损害，14%结节病患者存在左室舒张功能下降，可能与心肌间质肉芽肿浸润或冠状动脉微血管病变导致的继发心肌缺血有关。肉芽肿性病变广泛浸润心肌可造成充血性心力衰竭。
传导阻滞和室性心动过速是结节病心脏受累患者常见的心律失常，传导阻滞与肉芽肿性病变侵犯心肌及传导系统有关，室性心动过速与心肌局灶累及形成电折返有关。房性心律失常多由心室功能不全或肺实质受累继发心房扩大引起，而非肉芽肿性病变直接累及心房传导所致。
结节病亦可引起心脏瓣膜损害，表现为二尖瓣和三尖瓣关闭不全、二尖瓣脱垂，多数与乳头肌受累有关。
2.病理改变
心脏结节病属于浸润型心肌病中的一种，其病理变化包括炎症、水肿、肉芽肿浸润、纤维化和疤痕形成。心脏常扩大，病变可累及心脏的任何部位，包括心包、心肌和心内膜及传导组织系统，以心肌最为常见。左室游离壁和室间隔最常被累及，右室和心房也较常被累及，少见的被累及部位为瓣叶和冠状动脉。由于伴以疤痕，室壁变薄，可形成室壁瘤。
非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿为其基本病变，主要为上皮样细胞和多核巨细胞组成。结节大小、形态、分布较均匀，无干酪性坏死，偶尔在肉芽肿融合处有类似纤维蛋白样坏死。晚期心肌则主要由致密的透明样结缔组织所替代。
▲心内膜活检组织HE染色切片显示心肌肉芽肿浸润（A放大40倍），高倍镜显示大量多核巨细胞，反应性纤维组织增生，无干酪样坏死（B放大倍）
Fabry病
Fabry病是一种Ｘ染色体连锁的溶酶体贮积病，由于溶酶体中α-半乳糖苷酶Ａ缺乏，导致糖鞘脂分解代谢的中间产物神经酰胺三己糖苷（GL3）在肾脏、皮肤、血管内皮、外周神经节等多种组织器官聚积，引起一系列临床表现。其中心脏受累较为常见，GL3可以在心肌细胞、传导系统、血管内皮、平滑肌细胞以及瓣膜纤维细胞中沉积并继发病理改变，最终导致不可逆的心脏损害。
1.临床表现
Fabry病心脏受累的主要特点是左心室普遍肥厚，收缩运动正常，舒张功能轻中度受限。该病最常见心电图表现为左心室高电压，以及传导系统受浸润表现，如PR间期延长、不同程度传导阻滞、窦性心动过缓及病窦综合征。
Fabry病瓣膜损害通常较轻，常表现为二尖瓣或主动脉瓣关闭不全。
患者心绞痛发生率较高，常见于左心室肥厚患者，冠状动脉通常无狭窄，可能与心肌耗氧量增加、内皮功能不全或冠状动脉血流储备受损有关。
2.病理改变
病理检查有助于Fabry病的诊断。光镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电镜下相应的组织细胞（如肾小球足细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞、心肌细胞、神经束衣细胞以及皮肤的汗腺等）胞质内充满嗜锇“髓样小体”，为Fabry病的特征性病理表现。
原发性血色病
血色病是由过多铁质沉着在脏器组织而引起不同程度的基质细胞破坏、纤维组织增生及脏器功能障碍的疾病。该病分为特发性和继发性，前者为先天性代谢障碍导致体内铁过度蓄积，为常染色体隐性遗传，某些等位基因突变在北欧血统中常见；后者常由大量输血、长期内服铁剂、慢性酒癖并摄入含铁饮食或某些血液病所致。40~60岁人群多见，20岁前发病者罕见，男性多发。
1.临床表现
原发性血色病临床上表现为皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病、性腺功能减退及充血性心力衰竭等多脏器功能损害。其中皮肤色素沉着、肝脏肿大、糖尿病为其典型三联征，约半数患者以糖尿病为首发症状。
三分之一该病患者中铁沉积可累及心脏，导致心脏不同程度损害，临床表现包括心律失常（室上性心律失常多见，房室传导阻滞和室性快速型心律失常少见）、及心力衰竭（限制型心肌病、扩张性心肌病，对放血疗法以外的一般治疗措施反应差）。
2.病理改变
组织学方面检查，肝穿刺活检和普鲁士兰染色是明确器官过多铁沉积最简便和准确的方法，HE染色可见肝细胞内弥漫性具有折光性的色素颗粒沉着，普鲁士蓝染色显示肝细胞内铁沉积。皮肤活检见皮肤细小血管周围、真皮巨噬细胞中高电子密度含铁颗粒。心肌受累时，心肌活检普鲁士蓝染色可见铁沉积。
▲左心室心肌解剖切片普鲁士蓝染色，显示箭头所指的心肌细胞中存在严重的含铁血黄素沉积
实验室检查血清转铁蛋白饱和度有助于该病的筛查，血清铁常高达ug/dl以上，转铁蛋白饱和度＞60%即可确诊（转铁蛋白饱和度=血清铁/总铁结合力，正常范围：20%~55%）。肝脏和心脏MRI可提示铁负荷过度，心内膜心肌活检有助于明确诊断，治疗方法常为反复静脉放血。
糖原贮积病
糖原贮积病是一组由糖原合成与分解代谢途径中的先天性酶缺陷所导致的遗传代谢病。糖原不能被降解而沉积在骨骼肌、心肌和平滑肌等细胞的溶酶体内，导致溶酶体肿胀、细胞破坏及脏器功能损害，并引起一系列临床表现。
1.临床表现
心肌受累者主要为糖原贮积病Ⅱ型（Pompe综合征）、Ⅲ型（Forbses综合征），特别是Ⅱ型。糖原贮积症Ⅱ型常见的心脏病变是进行性心肌病与心律失常。
糖原贮积于心肌导致左、右心室壁和室间隔增厚，左心室壁增厚也可引起左心室流出道阻塞。该病晚期可转变为心脏扩大。心肌肥厚及传导系统受累可导致心律失常的发生。由于糖原的贮积，引起心室慢性进行性扩张，因而使心内膜伸展受限，从而影响心脏的舒张功能。
2.病理改变
糖原贮积病的病理特点是肌纤维空泡变性，空泡大小和形态各异，糖原染色阳性，溶酶体酸性磷酸酶染色强阳性。
▲心肌组织病理切片，可见肌纤维内存在大小和形态各异空泡变性
黏多糖贮积症
黏多糖贮积症是一种遗传性代谢性疾病，由于黏多糖降解相关的溶酶体酶先天性缺乏，使不同的黏多糖不能完全被降解，而在各种组织溶酶体和细胞外基质内沉积，导致组织和器官的功能损害，广泛累积心脏、肺脏、骨骼、关节和胃肠系统。
黏多糖贮积症的心血管损害表现为：心脏瓣膜受损改变最多见，二尖瓣受损近乎%，其次为三尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣。瓣膜增厚，边缘粗糙，腱索增厚并缩短。近半数以上患者有冠状动脉及较大的周围的动脉硬化管腔狭窄。心肌受累可引起心肌肥厚，心脏增大，各瓣口呈关闭不全，心脏舒张功能或收缩功能障碍。
临床表现主要可有心绞痛、高血压、心律失常及心力衰竭。有文献报道，黏多糖贮积症Ⅰ-H综合征(Hurler综合征）和黏多糖贮积症Ⅱ-A综合征(Hunter综合征）是引起RCM的罕见病因。
戈谢病
戈谢病是较常见的溶酶体贮积病，为常染色体隐性遗传病。该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在多器官（肝、脾、骨骼、肺、脑、心）的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变，临床表现多脏器受累并呈进行性加重。
戈谢病临床表现为不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统症状等。戈谢病患者的心脏受累比较罕见，主要表现为钙积聚导致二尖瓣和主动脉瓣厚度增加，反复心包炎以及“戈谢细胞”心肌内浸润所致舒张和收缩功能障碍，心脏扩大等。
心内膜心肌纤维化
▲心肌组织切片阿利新蓝染色，心内膜内皮层下纤维胶原组织沉积导致不规则心内膜增厚
心内膜弹力纤维增生症
1.临床表现
2.病理改变
镜检见病变主要限于心内膜，心肌及心外膜多无改变，心内膜极度增厚，胶原纤维及弹力纤维增生，弹力纤维染色示增生的弹力纤维与表面平行。心内膜与肌层分界清楚，少数病例可见弹力纤维向下伸入肌层。心内膜、心肌及心外膜内通常无坏死钙化、脂肪变性、瘢痕组织形成或炎细胞浸润等变化。[14]
▲移植心脏的大体和显微镜下切片。A，心脏移植标本，沿基底心室短轴平面切开，可见明显发白的心内膜增厚。B，HE染色：低倍镜下可见心内膜大量间质弹力纤维增生。
L?ffler心内膜炎
1.临床表现
2.病理改变
▲右心尖心室心肌内膜活检HE染色，显示心肌细胞变性和水肿，心内膜见嗜酸性粒细胞浸润
硬皮病
心包受累出现纤维素性心包炎、心包粘连、心包腔积液等心包疾病。
糖尿病心肌病
Werner综合征
其他
Niemann–Pick病、肌原纤维肌病、转移性肿瘤累及心脏、类癌心脏病、蒽环类抗肿瘤药物和放射线引起的心脏损害及由肌节蛋白基因突变导致的特发性心肌病等均可引起RCM的发生。
洋地黄类在心房颤动和心力衰竭时可考虑使用，但淀粉样变患者中禁忌。心内膜心肌纤维化晚期可行心内膜剥脱术。心脏移植是提高限制型心肌病生存率的最有效方法。放射引起的限制型心肌病多不可逆，大多需心脏移植。对儿童患者应早期进行心脏移植。抗心律失常药物对预防限制型心肌病患者猝死无效，而早期植入埋藏式心律转复除颤器（ICD）的疗效不肯定。限制性心肌病的治疗和预后仍有待进一步提高。
鉴别：
表扩张型心肌病、肥厚型心肌病及限制型心肌病的比较
END
