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李倩
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痤疮的定义
痤疮是一种常见的慢性炎症性皮肤病，好发于面部、颈部、胸、肩膀、背部。痤疮常见于青少年，但成人也有发生，俗称青春痘、粉刺、暗疮等。痤疮一般不会影响健康，但影响容颜，使人自卑，继而严重影响患者的心理健康、学习生活、社会交往和就业选择。流行病学调查显示，痤疮在青少年中的发病率达到80%。全国疾病负担研究组估计，痤疮的人群发病率可以达到94%。目前，痤疮已成为全球第八大常见病，给患者及其家庭带来了身体和经济上的负担。
痤疮的分型
一般分为寻常痤疮、玫瑰痤疮、反常性痤疮/化脓性汗腺炎。
三种痤疮都有共同的特点：毛孔堵塞、形成炎性丘疹、疤痕、逐渐愈合。
“炎症”是主要的致痤疮源，炎症反应始终贯穿痤疮中，在痤疮的各个阶段和各种形式中均发现了大量的炎症介质。
寻常痤疮很常见，有多种表现形式。当毛囊皮质腺单位（FPSU）的毛囊部分被堵塞时痤疮就形成了，会形成两种毛孔堵塞，分为闭口和开口。开口粉刺是经典的黑头，闭口粉刺又叫白头粉刺。开口粉刺可能会停止增长，排出粉刺内容物，然后消失。也可能会继续长大，存在数月甚至数年。可能会发生感染，发展成毛囊性疱疹，将内容物排到皮肤表面，然后逐渐修复。也有可能朝深处发展，从而导致炎性痤疮丘疹。闭口粉刺也可能转变成开口粉刺，或者可能直接爆发成丘疹或脓疱。炎症逐渐消退时，瘢痕也逐渐形成。
寻常痤疮是如何发生的？
最初导致痤疮的是发生在毛囊皮脂腺单位的毛囊部的栓塞，起源于一个叫皮质细丝的结构。最先在毛囊管中积聚的是微小的内壁细胞，即角质形成细胞。角质形成细胞产生薄层的角蛋白分布在皮肤表面，并汇集在毛囊皮脂腺单位的毛囊部分。发生在毛囊导管及皮肤的角蛋白形成过程叫做角质化，角质形成细胞在毛囊导管的积聚导致了微粉刺的形成。
图1：毛囊导管中内壁细胞的首次少量积聚
随着毛囊导管内壁角质细胞越来越多，微粉刺进一步发展，导致毛囊导管堵塞。随着堵塞的加重，出现了微生物的定植和先前存在的细胞和酵母菌群的过度繁殖。毛囊导管内阻塞物的增加会引起毛囊的膨胀、渗漏，最终出现破裂。
毛囊的泄露和破裂与炎症密切相关，这个过程非常复杂。到底是先发生了毛囊单位的堵塞，以至于压力增加引起渗漏进而导致炎症？还是早期炎症刺激导管堵塞以致产生数量过多的导管细胞，我们今天且不去讨论它。但是不论是炎症导致了堵塞还是毛囊皮脂腺单位内物质外漏引起了炎症，缓解炎症都是治疗的重要目标。之前我们经常试图通过抑制炎症来治疗痤疮，但是治疗痤疮就像扑救已经烧起来的大火，实际上，最重要的是要提前预防火灾。接下来，我们通过A女士的案例，分享如何从功能医学的角度来分析和治疗痤疮。
案例
A女士已婚身高：cm体重：52KG
主诉：面部痤疮3年
现病史：痤疮3年，焦虑，睡眠差，入睡困难，多梦，易醒，经前症候群（经前偏头痛），菌性阴道炎
既往史：银屑病、口服避孕药史、无手术外伤史
生育史：孕2产2，6年前顺产1女，健康，4年前顺产1女，健康
家族史：
父亲：糖尿病，药物治疗；甲亢，药物治疗
母亲：乳腺囊肿、胆囊息肉、子宫肌瘤
临床检查：
甘油三酯：0.83mol/L（0.45—0.7）
总胆固醇：5.77mml/L（2.85—5.7）
低密度脂蛋白胆固醇：3.96mml/L（＜3.37）
高密度脂蛋白胆固醇：1.43mol/L（0.93—1.81）
营养评估：
胃肠道：食欲良好，牙齿健全，无咀嚼吞咽问题
吸烟：以前吸烟，怀孕后戒烟，经常接触二手烟
饮酒：偶尔喝白酒，每天一小杯红酒
活动情况：无运动
饮食情况：喜欢吃肉，不喜欢吃蔬菜，喜欢水果和甜食（糖、巧克力、蛋糕），每天2-3杯咖啡
图2：本案例时间轴
我们通过时间轴了解到，患者从小就经常感冒，频繁使用抗生素，是否会存在肠道菌群紊乱？12岁月经初潮后始终有痛经现象，是否存在雌激素代谢问题以及激素水平紊乱?患者从28岁开始才出现痤疮，至31岁痤疮爆发，与之前的抗生素使用史、银屑病、霉菌性阴道炎是否具有相关性？与她当时的工作压力大，以及她的饮食方式，是否都有相关性？这些是我们接下来要去思考的。
痤疮的常见诱因
痤疮常见诱因分为内源性和外源性，其中内源性包括基因、年龄、内源性激素、病毒、菌群紊乱和糖化；外源性包括不良的饮食方式、食物添加剂、毒素、压力和外源性激素。我们针对A女士的情况，分析一下她可能存在着哪些诱因。
内源性
基因患者的一级亲属患有痤疮，她本人患有痤疮的风险是正常人的3.4倍。如果一个人的父母或兄弟姐妹患有痤疮，那么他/她患有痤疮的风险几乎是与之年龄相仿但没有患病亲属者的3.5倍。另外，由于A女士长期自感工作压力大，并且非常焦虑，我们怀疑她可能存在甲基化基因的异常。甲基化基因可以协助压力激素儿茶酚胺的代谢和清除，如果长期处在高压力下，交感神经兴奋，压力触发垂体释放一种促肾上腺皮质激素的小肽类激素，会使几种激素的生成增多，包括睾酮和其他激素，使痤疮加重。
菌群紊乱A女士患有银屑病，银屑病导致甲脱离、瘙痒，提示对创伤和微生物刺激的同形反应；另外，她还患有反复发作性霉菌性阴道炎。据调查，患痤疮女性多数外阴和阴道感染过酵母菌，作为一种“致敏剂”，使免疫系统识别出马拉色菌侵入了寻常痤疮的毛囊，导致瘙痒。
A女士上幼儿园时曾频发使用过抗生素，可能会导致菌群紊乱。UMP有机酸代谢测试也印证这一猜测，A女士肠道中有害菌过度繁殖。通过脑-肠-皮肤轴来看，当肠道菌群紊乱时会造成炎症，同样还可以通过影响压力抑郁等情绪问题进而加重炎症，炎症是主要的致痤疮源。
内源性激素内源性激素的意思是“在体内产生的”激素，许多类固醇激素被认为有致粉刺性。
①雄激素：痤疮发生的主要刺激因素是雄性激素双氢睾酮，它是类固醇激素家族成员，是一种性激素，是效力最强的雄性激素。女性有两种雄激素来源——卵巢和肾上腺。女性在卵巢中产生睾酮及其前体雄烯二酮，而脱氢表雄酮及其作用时间更长的硫酸盐则在肾上腺中产生。
雄激素在体内如何起作用导致痤疮？正常水平的雄激素作用于毛囊皮脂腺单位（FPSU）的毛囊部分，可良好的调控管壁角质形成细胞的生长、生成及消除。这是一种被称为“终末分化”的精细调整过程，调节新细胞的生长速度，而新细胞一旦产生，解离的角质形成细胞就会完成它们的使命，在毛囊管中消失。当雄激素的生物利用度提高时，超过个人承受的阈值，就会产生更多的毛发、皮脂或导管壁角质形成细胞，从而出现皮质溢出，同时，毛囊导管中的细菌和酵母菌也可以食用皮脂并积极繁殖。另外，雄激素生物利用度提高后会促进漏斗部角化，导致粉刺的形成，进而导致痤疮的发生。
②雌激素：在女性体内，雌激素的主要来源是卵巢。雌酮、雌二醇和雌三醇在卵巢产生的量及其相对效力各有不同。我们主要讨论雌二醇，它是促使痤疮发生的主角。雌激素的另一个来源是睾酮的外周转化，在芳香化酶的作用下，睾酮可转化成雌二醇。
A女士的雌激素代谢评估报告显示她的2-羟雌酮/16ɑ-羟雌酮比值低于正常范围，4-甲氧基雌酮低于正常范围，保护性雌激素代谢物占比35.2%，风险性雌激素代谢物占比64.8%，雌激素代谢物如果比例平衡则具有保护作用，不平衡则可能导致子宫肌瘤等风险增加。痤疮是由多种激素导致的一系列化学变化引起的，激素本质上是化学信使，被酶表面受体启动，并在与酶受体结合时以各种方式修饰，这些修饰过的激素可能会转移到其他酶受体进行进一步修饰，最终到达雄激素受体，启动导致痤疮的过程。痤疮是内分泌紊乱所致，激素会引起痤疮，没有激素就没有痤疮，所以，一定要调控好激素的水平。
③孕酮：本身是一个弱的致痤疮源，也作为其他致痤疮源的复杂关联的前体。
④胰岛素：痤疮与高血糖负荷饮食呈正相关，其中，胰岛素可能是导致痤疮的关键因素之一，胰岛素在痤疮中的核心作用已被认可和定义。胰岛素的作用是精准地调节血糖水平，血糖增加会引发血清胰岛素升高，这是一个无限变化的过程。由于雄激素受体的主要触发因素之一是胰岛素，这种变化转化为某种食物的升糖指数，一餐食物的升糖负荷和随后对食物中的雄激素反应之间的直接但可变的关系。A女士恰好就是喜欢高血糖负荷饮食，并且在常吃的甜品中含有丰富的乳制品。
图3：胰岛素抵抗与痤疮
⑤维生素D：检测显示A女士体内维生素D缺乏，维生素D可以刺激炎症细胞凋亡，抑制炎症细胞补充，有助于降低炎症水平，减少胰岛素抵抗，对于痤疮的“灭火”非常重要。
外源性
外源性激素
①口服避孕药A女士已孕2女，采用口服避孕药方式避孕。
②乳制品饮食中的激素来源首先是乳制品，乳制品中的天然类固醇激素是痤疮的刺激源，牛奶中含有大量天然具有生物活性的化学物质。值得注意的是，标记为有机牛奶中雌孕激素的含量更高！
不良饮食方式“你吃什么就成为什么样子”归结为饮食表观遗传影响决定了你的样子，饮食非常重要，我们再回顾一下A女士的饮食喜好。
A女士说从小妈妈就按着西方孩子的习惯来养，非常喜欢奶制品，从早晨的牛奶、到中午、晚上2杯酸奶，每天如一日地喝。从小妈妈就限制她吃糖，自从自己懂事后，就叛逆性的寻找各式各样的糖果、巧克力来满足自己小时候没有吃到糖的欲望。她还表示现在工作压力很大，每天饮用不少于2杯咖啡来提神，没有咖啡感觉一天都没有清醒。A女士还有一个爱好就是吃肉，每天必吃，量也非常的大。
人们对于饮食对痤疮的影响是逐渐认识的，同时痤疮被称为“西方文明的疾病”，归咎于高血糖负荷饮食，对于痤疮患者，通常不建议食用巧克力，因为很多巧克力中都含有牛奶。
A女士做了慢性食物敏感检测，报告显示她对于很多食物慢性敏感，这些也能引发肠漏，从而导致炎症。另外，报告显示A女士对于蘑菇、酵母都呈阳性敏感，也再次印证她体内可能存在肠道念珠菌超标。
压力痤疮和压力之间存在着深刻而紧密的相互联系，A女士的痤疮也是经过一段时间高强度的工作压力后出现的，我们通过图4了解压力是如何影响痤疮的。
图4：压力导致痤疮的机制
压力作用于大脑，激活CRH，从大脑深处的下丘脑释放。CRH促进ACTH的释放，ACTH将刺激信息传递给肾上腺，之后会增加雄激素的释放和促痤疮作用。红色箭头表示压力、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的刺激和痤疮之间的联系。绿色箭头表示现在被认为是“捷径”的通路。此外，CRH受体也存在于顶泌汗腺（可能与应激引起的手掌和足底出汗相关）上，且FPSU似乎能够在自己的内部系统中生成自己的CRH。总之，压力会引起痤疮，而痤疮对外貌的影响会给患者带来更大的压力，这个恶性循环将一直持续。所以，我们通常认为减轻压力影响最快的方法之一——痤疮好转。
毒素
①烟草流行病学研究发现吸烟和青春期后痤疮之间存在关联。可能是由于尼古丁能够激活非神经元乙酰胆碱受体，导致毛囊漏斗部角化增加。A女士既往有吸烟史，目前仍然频繁接触二手烟。
②重金属A女士血液中铝、钡、铊、钯超标。
综上所述，痤疮受基因、内源性激素、菌群紊乱、压力、毒素、外源性激素、不良的饮食方式和糖化等多方面影响，该从哪里着手治疗？
功能医学干预
针对A女士的干预首先从生活方式和肠道开始，感染、毒素、血糖、压力、怀孕、低HCL和酶、膳食蛋白质，都会引起肠道损伤，人体的肠粘膜本身是紧密连接的，因为感染、毒素、怀孕、血糖等问题会引起肠漏和发炎，毒素和其他物质释放入血则会引起食物不耐受、过敏、炎症引起的免疫失衡或自身免疫疾病，或食物引起的吸收不良、营养缺乏，还会引起血脑屏障的受损，等等。
功能医学干预计划的第一步即功能医学5R胃肠道调整，改善生活方式。第一阶段为6个月，每个阶段给予不同的饮食指导、生活方式建议以及治疗方案，之后3个月进行了肝脏代谢及修复治疗。
第一阶段-功能医学5R
祛除：
排除饮食方案：祛除乳制品、高血糖负荷的饮食和高果糖玉米糖浆
祛除念珠菌：草本杀菌、制霉菌素片
祛除过度的焦虑状态
避免口服避孕药
祛除敏感食物
祛除毒素
替代：
执行排除饮食方案后用抗念珠菌饮食替代之前的饮食方式（3周）。A女士因焦虑经常出现饮食过饱，可能存在胃酸不足，建议吃饭时静下心来，可促进胃酸分泌。同时，补充盐酸甜菜碱和消化酶。患者执行抗念珠菌饮食后，反复发作性霉菌性阴道炎得到了很好的控制。
再接种：肠道菌群重塑。
修复：谷氨酰胺、锌、益生元、维生素A。
锌：近年来，研究已经证实了锌与痤疮的相关性。补锌可以诱导固有免疫标记物的表达增强。研究发现，一种含有烟酰胺mg、锌25mg、铜1mg和叶酸μg的口服补充剂，与口服抗生素治疗寻常痤疮的效果相当。建议每餐服用葡萄糖酸锌30mg，或进餐时服用葡萄糖酸锌或其螯合物（30mg，成人每天2次或3次）。锌可以通过置换的方式减少铜的吸收，所以补锌时需注意铜的补充。
纤维：微生物菌群失衡会导致肠道通透性增加，导致循环中的脂多糖内毒素等炎症介质增加，导致痤疮。通过补充富含纤维和多酚类的物质，可以影响肠道微生物，对改善痤疮有效。
再平衡：舒压；抗念珠菌饮食后，长期使用祛乳制品的地中海饮食；提升免疫：维生素D、维生素C；调节雌激素代谢：吲哚甲烷、月见草油。
运动是缓解压力最好的方式，很多人都知道运动有益于健康，但大多数人不知道的是，大脑才是运动的最大受益者，运动不仅有益于大脑结构的优化，还是最佳的抗抑郁和抗焦虑疗法。每天至少运动半小时，既可以减轻精神压力，改善血液循环，也能让大脑得到放松。运动的选择：散步、慢走、慢跑、太极拳、八段锦等，任何能让您站起身来，舒经活络的事情都是运动。寻找新的兴趣点，如画图、弹琴、跳舞、听轻音乐、旅游、有氧运动、呼吸放松法，等等。
第二阶段-功能医学排毒
基础+28天肝脏排毒包
限制饮食+肝脏排毒粉剂
火山灰+重金属代谢
随访
第一个月：肠道调整前5天时，出现胃肠道的不适感，恶心、呕吐，偶尔有稀便、偏头痛的症状，10天后无不适，睡眠相比以前有所改善，情绪急躁有所改变，经前症候群仍存在。
第二个月：无不适症状，大便基本成形，睡眠比之前有所改善，情绪稳定，不急躁不焦虑，本月无新长出的痘痘，经前症候群仍存在。
第三个月：无不适感，感觉痘痘变小，经前症候群有所缓解。
第六个月：无不适感，各方面都很好，大便成形，睡眠踏实，偶尔会做梦，无新生痤疮，额头上的痤疮基本痊愈，脸颊两旁还有。
十二月后：痤疮基本痊愈，仅剩部分瘢痕，面色红润、情绪稳定，睡眠踏实，无易醒情况，大便正常，胆固醇和维生素D水平恢复正常。
自我感受：痤疮已经完全解决，经前症候群也基本消失，A女士非常满意。
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